首个“醛固酮合成酶抑制剂”获批上市，全球约5亿难治性患者将迎来改变“游戏规则”的全新治疗选择。
撰文丨凌 骏
近日， 一款被誉为“改变游戏规则”的全新高血压药物 获得了批准 。它能大幅降低血压水平，即便对于那些已服用了数种药物，但血压仍不达标的患者也是如此。
5月18日，美国食品药品监督管理局（FDA） 宣布， 正式批准降压新药Baxdrostat上市， 用于 联合其他降压药物 ， 治疗血压控制不佳的成人高血压患者。
这是全球首个获批的 “ 醛固酮合成酶抑制剂 ” 类降压药 ，也是 20 多年来 ， 降压治疗领域首次迎来全新作用机制的药物。
“ 这是 个 令人振奋的消息。 ” 上海瑞金医院心内科主任医师陈桢玥教授 对“ 医学界 ” 表示 ，“ 难治性高血压的治疗和管理，是临床长期面临的重大挑战。 而如今 首个新机制药物终于获批， 或 将根本上改变 医生 应对难治性高血压的方式。 ”
收缩压降幅达 15mmHg
相关统计数据显示，我国有近3亿高血压患者，但控制达标率 仅 16.8%。难治性高血压是指已排除存在原发病，至少联用了3种降压药，但血压仍超过目标水平。患者往往面临更高的心脏病发作、中风、肾衰竭甚至死亡风险。
“ 临床的难点在于，有一部分难治性高血压患者，即便医生 联用了多种降压药 ， 可能 也 只是相对降低血压，尽量避免高血压并发症出现，但未必能达到理想水平，始终存在 着 健康隐患。”陈桢玥告诉“医学界”。
目前，难治性高血压的发病机制尚未彻底阐明，其中肾素-血管紧张素- 醛固酮 系统（ RAAS ）异常是重要的原因之一。醛固酮过多会 导致 身体潴留 钠 和水，导致血压升高且难控制。
而 Baxdrostat 则是一款全新的 醛固酮合成酶抑制剂 ，能从源头上抑制 醛固酮 生成，以实现更高效的血压控制。
据了解， 此次FDA的批准， 是 基于去年公布的III期临床试验数据 ， 该研究 共纳入了 全球214家 医院 的796名患者 ，他们此前已接受过两种 （未控制高血压） 或三种及以上 （难治性高血压） 的降压药治疗，但收缩压仍高于140mmHg。
结果显示，在 服用 了 Baxdrostat 后， 40% 的患者 达到了健康的血压水平，而安慰剂 组仅 不到20% 。具体而言，使用不同剂量的 Baxdrostat 治疗，3个月后患者血压下降 了 14 .5 -15 .7 mmHg，相较安慰剂组的降幅分别达8.7和9.8mmHg。
此外，在用药6个月后，研究人员还进行了停药评估。结果表明，停药后数月内， Baxdrostat 组患者的血压仍得到了一定程度的控制。
陈桢玥 分析，在 已经两药或三药及以上联用，且均使用了 利尿剂 的高血压患者中，还能进一步实现如此大的血压降幅， 这一结果超出了大家早前的预期。
“同时停药期数据表明，该药具有疗效延时效应的潜力，这有望提高临床降压方案的灵活性，便于减药甚至逐步停药，非常有价值。” 陈桢玥 说。
值得一提的是， 今年3月，另一项III期研究 的 结果也发表于《柳叶刀》，通过动态血压监测 ， 进一步证实了Baxdrostat在难治性高血压中的疗效和安全性，为此次获批提供了额外的数据支撑。
数十年磨一剑
事实上，寄期望于抑制醛固酮的合成来控制血压，这不是什么新鲜的想法。
相关资料显示， 高血压是全球心血管疾病发病和死亡的首要危险因素，但 在新机制高血压药物的研发上 ， 学界已有数十年处于停滞状态 。 关于 醛固酮抑制剂类降压 新 药 的 尝试 ， 几十年来大多 也都以 失败告终。
这 其中的最大挑战在于， 醛固酮 合成酶和 产生皮质醇的11β-羟化酶 ，具有高度的相似性，而 皮质醇 又 是人体所必需的 。因此一款药物既要能抑制 醛固酮 合成 ，又不影响皮质醇水平， 这使得 研发 异常艰难。
而以 Baxdrostat为代表的二代醛固酮合成酶抑制剂 ，则在前期 的 失败经验中摸索出了“高选择性”。数据显示， 其对醛固酮合酶抑制 的选择性达 100:1 ， 不会影响皮质醇的合成，减少脱靶副作用。
正因如此，当 Baxdrostat 的 III 期数据在去年的 欧洲心脏病学会大会上公布 时 ，引起 了 全场轰动。 研究主要作者、 伦敦大学学院医学系主任布莱恩·威廉姆斯教授 认为：“这 是科学 研究 的一次 重大 胜利 ，它将改善全球高达5亿患者的健康状况。”
陈桢玥 告诉“医学界”， 目前 临床中 ，有的 难治性高血压 患者 ， 每天甚至要服用高达5种药物。医生面临的是患者长期依从性不佳、药物相互作用的不良反应风险、血压达标率低。 而新一代降压药的获批 ， 有望改变这一局面。
值得关注的是，Baxdrostat并非唯一在研的醛固酮合成酶抑制剂。美国Mineralys Therapeutics公司开发的同类药物Lorundrostat ， 也已提交上市申请，FDA预计于今年12月做出审批决定。
除药物治疗外，一种被称为 肾动脉去交感神经术（RDN） 的消融手术，近年也逐渐应用于难治性高血压的临床治疗，但其存在患者个体差异大、长期血压降幅有限等一系列挑战。
陈桢玥认为： “ 随着新药投入临床，接下来 ，还应进一步明确哪些类型的高血压患者，可能对这类新机制药物的反应最佳，同时推动长期随访研究，明确其对患者心脑血管健康的净获益，为临床医生提供更充分的医疗决策参考。”
据了解，目前Baxdrostat仍在全球范围内开展一系列大规模临床试验，研究涵盖单药治疗高血压、原发性醛固酮增多症，以及联合用药治疗慢性肾脏病、心衰预防等多个适应症。
或格外适用于我国患者
值得一提的是，基于 该 药物的作用机制，醛固酮合成酶抑制剂或格外适用于我国的高血压患者。
据 相关 报道，历史上 ， 西方高收入国家的高血压发病率 较高，但 由于 此后 饮食习惯的改变 ，西方 盐摄入 量的减少 ，如今东方 国家的 高血压患者数量要高得多 ， 超过一半的 高血压 患者生活在亚洲 。
陈桢玥对“医学界”分析， 降低醛固酮 水平，本质是促进钠和钾的调节。我国作为高盐饮食大国，钠敏性高血压患病率较高，“我们还有庞大的脑卒中 人群，高血压 是重要的危险因素，新药的普及，有望进一步降低一系列慢病的疾病负担”。
《新英格兰医学杂志》 也发表评论指出 ，钠敏性高血压还常见于老年、肥胖和慢性肾病患者 。 结合在心血管疾病中已被证实的利钠治疗策略，减少醛固酮驱动的钠重吸收，新药将为难治性高血压患者提供机制独特、经过临床验证的全新选择。
据了解， Baxdrostat 目前已在我国申报上市。根据今年2月13日 国家药监局药品审评中心（CDE）官网 的 信息 ，其 上市申请 已 正式获受理。
陈桢玥 表示， 我国的高血压诊断值为90 mmHg （舒张压）和 140mmHg （收缩压），但越来越多的证据表明，在患者耐受的情况下，血压管理建议控制在80 mmHg 和130 mmHg 内，甚至更低。
因此 陈桢玥建议，对于临界值高血压患者，应尽早启动生活干预，戒烟戒酒、限盐减重等。
“即便对于已在服药的高血压患者，能否有效地调整生活方式，也将极大影响治疗的效果。管住嘴，迈开腿，生活方式管理是所有代谢性疾病治疗的基础。”陈桢玥 说。
来源：医学界
校对：蔡 菜
运营：莉 莉
责编：汪 航
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